5月14日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所微生物功能基因組創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)最新成果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。該研究創(chuàng)新性地將兩種從真菌中發(fā)現(xiàn)的可對(duì)多種藥物先導(dǎo)化合物進(jìn)行修飾的關(guān)鍵酶集成起來，構(gòu)建合成生物學(xué)功能模塊。這種模塊修飾的多種化合物在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著提升的水溶性和代謝穩(wěn)定性，在制藥領(lǐng)域有重要的應(yīng)用價(jià)值和廣泛的應(yīng)用前景。
水溶性和代謝穩(wěn)定性是確保藥效（包括臨床藥物、農(nóng)藥和獸藥）的關(guān)鍵因素。糖基化修飾能改善藥物分子的水溶性，從而提高有效性，如大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素（醫(yī)用）和泰樂菌素（農(nóng)用）只有經(jīng)糖基化修飾后才具有抗生素活性。然而糖基化修飾的化合物在生物體內(nèi)容易被水解，代謝穩(wěn)定性較差；將糖基進(jìn)一步修飾為糖甲基，則可在保持水溶性的同時(shí)，增加代謝穩(wěn)定性，更好地發(fā)揮藥效。與化學(xué)方法相比，利用生物方法將具有重要應(yīng)用潛力的藥物先導(dǎo)化合物進(jìn)行甲基糖基化修飾，具有修飾精準(zhǔn)、環(huán)境友好等優(yōu)勢(shì)。
生物所徐玉泉課題組、林敏課題組與美國亞利桑那大學(xué)教授伊思萬·莫納研究團(tuán)隊(duì)及多家單位合作，利用多組學(xué)、生物合成途徑以及化學(xué)生物學(xué)分析，首次在真菌中發(fā)現(xiàn)了含有新型糖基轉(zhuǎn)移酶家族的糖基轉(zhuǎn)移酶-甲基轉(zhuǎn)移酶模塊（BbGT-BbMT）。通過系統(tǒng)發(fā)育和結(jié)構(gòu)分析，深入解析了糖基轉(zhuǎn)移酶的進(jìn)化關(guān)系，以及糖基轉(zhuǎn)移酶-甲基轉(zhuǎn)移酶模塊生物催化的分子機(jī)制。使用合成生物學(xué)平臺(tái)，成功地實(shí)現(xiàn)了對(duì)黃酮、蒽醌和萘酚等45種藥物先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，顯著提升了這些化合物的水溶性。在大腸桿菌、酵母、哺乳動(dòng)物細(xì)胞模型中表現(xiàn)的化合物代謝穩(wěn)定性從平均50%左右提高至95%以上。值得一提的是，該修飾顯著提高了去甲基毛色二孢霉素（ldesmethyl-lasiodiplodin）和monocillin Ⅱ兩種化合物抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散的能力，同時(shí)降低了對(duì)正常細(xì)胞的毒性，極大地增加了該化合物在抗癌藥物研發(fā)中的潛力。
本工作由國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金和中國農(nóng)科院青年英才計(jì)劃資助。
