記者從中國(guó)農(nóng)科院獲悉：近日，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室深圳分中心）聯(lián)合北京大學(xué)、清華大學(xué)等國(guó)內(nèi)外六家單位開展技術(shù)攻關(guān)，鑒定得到紫杉醇生物合成途徑的關(guān)鍵缺失酶，揭示了植物細(xì)胞催化氧雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)形成的全新機(jī)制，建立了迄今為止最短的紫杉醇生物合成途徑，在國(guó)際上率先實(shí)現(xiàn)了紫杉醇的生物合成，有望解決“明星抗癌藥”紫杉醇供應(yīng)不足的問題。相關(guān)研究成果1月26日發(fā)表在《科學(xué)（Science）》上。
基因組所研究員閆建斌介紹，紫杉醇是世界著名的植物抗癌天然產(chǎn)物藥物，廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌等多種癌癥的臨床治療。然而，天然紫杉醇產(chǎn)量稀缺且來源單一，僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數(shù)千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治療1個(gè)卵巢癌患者至少需要幾十克紫杉醇。
能否尋找到一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，是擺在全世界科學(xué)家面前的一個(gè)難題。1990年，美國(guó)率先研發(fā)出一條紫杉醇半合成路線，并迅速投入商業(yè)化生產(chǎn)，在此后的30余年內(nèi)，全球上百個(gè)科研團(tuán)隊(duì)相繼投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但由于紫杉醇生物合成途徑高度復(fù)雜，該通路依然未被完全解析。
“紫杉醇的生物合成途徑涉及羥化、?；h(huán)氧化等多個(gè)生化反應(yīng)和19個(gè)合成關(guān)鍵酶。”基因組所研究員閆建斌介紹，想要實(shí)現(xiàn)紫杉醇在異源系統(tǒng)中的生物合成，需要突破三個(gè)難點(diǎn)：一是找到紫杉醇關(guān)鍵生物合成酶。二是解析關(guān)鍵合成酶的催化機(jī)制。三是通過酶的組合實(shí)現(xiàn)異源重建生物合成路線。
2021年，閆建斌團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜繪制國(guó)際首張染色體級(jí)別的南方紅豆杉高質(zhì)量參考基因組圖譜，揭示了紅豆杉合成抗癌藥物紫杉醇的遺傳基礎(chǔ)，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學(xué)藍(lán)圖和關(guān)鍵候選基因。
有了基因組圖譜，研究團(tuán)隊(duì)又綜合利用基因組學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、合成生物學(xué)等技術(shù)手段，對(duì)多個(gè)紫杉醇生物合成關(guān)鍵候選基因進(jìn)行篩選，成功發(fā)現(xiàn)了紫杉烷氧雜環(huán)丁烷合酶和紫杉烷碳9位氧化酶，并進(jìn)一步解析了植物中氧雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)形成的催化機(jī)制，改變了環(huán)氧化物是生成氧雜環(huán)丁烷的先決條件的傳統(tǒng)認(rèn)知。在此基礎(chǔ)上，科研人員通過人工異源合成途徑構(gòu)建策略，利用植物底盤實(shí)現(xiàn)了合成路線的人工重構(gòu)，成功在植物底盤中以9個(gè)關(guān)鍵合成酶生成了紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn)前體巴卡亭Ш。
“紫杉醇是人類迄今為止開發(fā)的最有效的抗癌天然產(chǎn)物藥物，其異常復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了生物合成途徑解析的空前難度?！敝袊?guó)科學(xué)院院士趙國(guó)屏說，在過去數(shù)十年的時(shí)間里，歐美國(guó)家已解析了合成途徑涉及的多個(gè)細(xì)胞色素 P450 單加氧酶、?；D(zhuǎn)移酶和變位酶等，但仍因部分關(guān)鍵功能基因未被鑒定，導(dǎo)致合成通路不完整?！霸撗芯砍晒馕隽俗仙即己铣赏緩街猩形幢话l(fā)現(xiàn)的若干關(guān)鍵催化酶，并利用植物底盤實(shí)現(xiàn)了合成路線的人工重構(gòu)，結(jié)束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長(zhǎng)研究歷史，也生動(dòng)代表著我國(guó)一批中青年科學(xué)家，在合成生物學(xué)領(lǐng)域探索奮斗近二十年所達(dá)到的里程碑式新高度?！?/p>
“簡(jiǎn)單說，我們找到了一條無需消耗天然紅豆杉資源、不依賴土壤種植即可獲得紫杉醇的綠色可持續(xù)生產(chǎn)方法?！遍Z建斌表示，目前相關(guān)研究成果已申請(qǐng)或獲得多項(xiàng)專利，這為我國(guó)紫杉醇綠色制造產(chǎn)業(yè)化鋪平了道路。
