從原創(chuàng)性成果在《自然》上發(fā)表，到簽下第一筆5000萬元的專利實施許可協(xié)議，只過去了兩年。
“這個過程看上去很快，其實積淀了5年時間。這是我們團隊做的一個比較順利的研發(fā)成果?！敝袊r(nóng)業(yè)科學院植物保護研究所（以下簡稱植保所）研究員楊青笑著告訴《中國科學報》。在楊青整潔、敞亮的辦公室墻上，掛著她和一屆屆畢業(yè)生的合影，他們的笑容非常燦爛。
楊青在實驗室。
2022年9月，《自然》在線發(fā)表了楊青團隊首次解析幾丁質(zhì)合成酶的催化機制，并闡明尼克霉素抑制幾丁質(zhì)生物合成機制的相關研究成果。這是我國農(nóng)藥研究領域首篇發(fā)表在《自然》的論文。
一年后，楊青團隊又發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)幾丁質(zhì)寡糖水解酶如何破壞植物與共生微生物的關系。又過了一年，基于這項論文成果而開發(fā)的靶向真菌幾丁質(zhì)修飾酶抑制劑，授權給河北中保綠農(nóng)作物科技有限公司實施生產(chǎn)。如今，這一全球首創(chuàng)的新型綠色農(nóng)藥已經(jīng)進入農(nóng)藥登記階段，5年內(nèi)有望走向市場。
楊青團隊成員在田間作業(yè)。
始于“好奇”的科研馬拉松
2003年，楊青在一本歐洲期刊FEBS Journal 上發(fā)表了關于昆蟲表皮幾丁質(zhì)合成的論文。這項看似基礎的研究，卻在20多年后催生出一款顛覆性綠色農(nóng)藥。
幾丁質(zhì)廣泛存在于真菌、節(jié)肢動物、軟體動物、環(huán)節(jié)動物、腔腸動物和原生動物中，卻不會在植物和哺乳動物體內(nèi)合成?？茖W家一直試圖解開幾丁質(zhì)生物合成的奧秘。
“當時純粹是為了探索生物學的奧秘，沒想到幾丁質(zhì)會成為貫穿我科研生涯的關鍵詞。”楊青回憶道。她最初的研究對象是昆蟲表皮結構，但隨著團隊發(fā)現(xiàn)幾丁質(zhì)合成機制在真菌、線蟲等病原體中高度保守，研究視野逐漸拓寬。
“當我們開始理解不同生物之間相似的東西，就發(fā)現(xiàn)很多機制是相通的，越做越好玩！”楊青說，年輕的科研工作者總想快速創(chuàng)新，但真正的突破往往源于長期積累。只有在十幾年的科研積累之后，才能了解哪些問題很重要、哪些問題需要突破、哪些問題很難解決，從而找到真正的創(chuàng)新點。“基礎理論的創(chuàng)新需要沉淀。”
就這樣，她把大部分精力投入幾丁質(zhì)的研究。幾丁質(zhì)是由N-乙酰氨基葡萄糖構成的天然生物高分子，其生物合成對大量生物的生存和繁殖至關重要，這些生物也包括許多嚴重危害農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的害蟲、病原真菌和卵菌等。
施用農(nóng)藥每年可為我國減少約1000億元直接經(jīng)濟損失，但農(nóng)藥毒性和病蟲害產(chǎn)生的抗藥性也帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。楊青告訴《中國科學報》，加速研發(fā)安全、具有新作用機制的農(nóng)藥是有效解決途徑，其科學問題的核心在于農(nóng)藥分子靶標。而幾丁質(zhì)合成酶是創(chuàng)制高效、安全、生態(tài)友好農(nóng)藥的重要靶標之一。
然而，過去50年，全球各國投入大量人力、物力，卻始終沒有研發(fā)出靶向幾丁質(zhì)合成酶的綠色農(nóng)藥。其中一個重要原因就是缺乏準確的幾丁質(zhì)合成酶的三維結構信息。
從理論到應用：“廣譜性”的豪賭
“我們對沒有解決的幾丁質(zhì)合成酶的科學問題一直很清楚，所以能在技術成熟的時候，直奔這個問題去找答案。”楊青說。2020年，他們成功解析了幾丁質(zhì)合成酶的三維結構。
通常情況下，拿到這樣的結果往往會優(yōu)先考慮發(fā)論文。然而，楊青覺得這個成果有應用前景，并不著急發(fā)表論文。楊青說，很多科研人員沒有意識到，在沒有專利保護的前提下發(fā)論文，有可能被別人捷足先登申請專利，以致喪失成果轉(zhuǎn)化的主動權。
很快，楊青團隊在實驗中發(fā)現(xiàn)，一種小分子化合物能精準抑制病原真菌的幾丁質(zhì)酶活性，同時激活植物免疫系統(tǒng)。
楊青指導團隊成員開展幾丁質(zhì)脫乙?；傅囊种苿┖Y選工作。
更令人振奮的是，田間試驗表明，該化合物對小麥、水稻、玉米等主糧作物的真菌病害均表現(xiàn)出廣譜抗性，特別是對銹病和白粉病表現(xiàn)更為優(yōu)異?！稗r(nóng)藥的黃金標準就是廣譜且低毒，我們預感這次抓到了‘王牌’?！睏钋嗾f。
安全性是另一張王牌。楊青團隊對該化合物進行了哺乳動物、鳥類及水生生物毒性測試，結果顯示其安全性遠超傳統(tǒng)化學農(nóng)藥?！稗r(nóng)藥殘留一直是消費者的心結，我們想讓‘零殘留’變成常態(tài)?！睏钋嗾f。
農(nóng)藥研發(fā)不僅需要實驗室數(shù)據(jù)，更依賴田間實戰(zhàn)智慧。楊青團隊發(fā)現(xiàn)，藥劑必須在病害發(fā)生前施用才能發(fā)揮最佳效果?！稗r(nóng)民習慣見病才打藥，而我們的藥得在病侵之前施用，才能激發(fā)植物自身的免疫反應。所以我們必須摸透病害發(fā)生規(guī)律，還得反復培訓農(nóng)戶。”楊青說。
一位新疆農(nóng)戶反饋：“往年葡萄霜霉病要打五六次藥，用了楊老師的藥后，病害明顯少了，果子也更水靈?！鳖愃频氖吕e累讓團隊信心倍增。
2022年，楊青團隊以“抗真菌小分子化合物及其應用”為核心技術申請國內(nèi)發(fā)明專利，僅用不到一年時間便獲批?！皩＠麑彶閱T認為這項技術應用潛力巨大?！睏钋嗵寡浴?/p>
同時，他們迅速進行分子結構改良，力圖通過新專利構建起“防護網(wǎng)”。
2023年，一項關鍵突破發(fā)表在《自然-通訊》——楊青團隊揭示了真菌分泌的脂質(zhì)幾丁質(zhì)寡糖水解酶如何破壞植物與共生微生物的關系，從而加劇病害?！斑@就像病原體自帶的‘生物武器’?！睏钋啾扔鞯馈?/p>
通過10多年的持續(xù)攻關，楊青團隊先后在《自然》《自然-通訊》《自然-微生物》等國際期刊上發(fā)表多篇研究論文，揭示植物病原菌的幾丁質(zhì)代謝過程和靶向與抑制機理。這些重大理論的突破為靶向病蟲害幾丁質(zhì)相關的生物學過程、開發(fā)人畜安全的綠色農(nóng)藥奠定了核心基礎。
站在“原創(chuàng)”的肩膀上
2023年，楊青團隊和植保所所辦企業(yè)——河北中保綠農(nóng)作物科技有限公司開始了密切接觸，合力推動靶向幾丁質(zhì)合成酶的綠色農(nóng)藥的成果轉(zhuǎn)化。楊青說：“所辦企業(yè)溝通效率高，且有政策支持。他們承擔了很多推廣工作，能讓我們更加專注于基礎研究?！?/p>
2024年9月，雙方簽訂了5000萬元的專利實施許可協(xié)議。協(xié)議簽訂后，該公司將采用“分期支付+銷售分成”模式分階段履行合同，預計5年內(nèi)可取得農(nóng)藥登記證。
植保所所長陸宴輝介紹，該公司是植保所的全資公司，也是研究所科研創(chuàng)新的重要組成部分。該公司第一時間組織開展了真菌幾丁質(zhì)脫乙?；敢种苿┑某晒D(zhuǎn)化工作。目前，他們的綠色農(nóng)藥被全國農(nóng)藥標準化技術委員會命名為“抗菌肟”，并完成了原藥、制劑樣品封樣及企業(yè)標準工作制定。
2024年6月，研究團隊在內(nèi)蒙古海拉爾開展抗菌肟防治小麥赤霉病的無人機飛防實驗。受訪者供圖當前，該公司正在開展原藥和制劑的產(chǎn)品化學、毒理、環(huán)境、藥效和殘留試驗。田間表現(xiàn)出優(yōu)異的防治效果，可有效防治多種主糧作物及經(jīng)濟作物的真菌病害。
“這是全球首例針對幾丁質(zhì)生物學過程的原創(chuàng)性生物農(nóng)藥分子，是基礎理論研究到成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化的范例。”陸宴輝說。
中國工程院院士、華東師范大學校長錢旭紅指出，當前我國農(nóng)業(yè)技術發(fā)展以改進型為主，亟須具備頂層設計思維的顛覆性技術體系。這類技術應能解決單一核心問題并帶動產(chǎn)業(yè)鏈整體升級，從而真正實現(xiàn)綠色發(fā)展目標。
楊青團隊的重大成果，從原始理論創(chuàng)新到農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化邁出了關鍵一步。該成果為農(nóng)藥創(chuàng)制提供了重要的顛覆性新靶標，靶向篩選發(fā)現(xiàn)了新農(nóng)藥分子，是生物化學農(nóng)藥、植保學科、綠色產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要里程碑。
錢旭紅認為，這一成果跳出了傳統(tǒng)農(nóng)藥依賴神經(jīng)毒性或能量代謝抑制的路徑，從底層邏輯上重構了綠色農(nóng)藥研發(fā)范式，實現(xiàn)了靶標發(fā)現(xiàn)向農(nóng)藥分子創(chuàng)制的閉環(huán)，為新農(nóng)藥研究提供了重要范例。
統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，當前，我國農(nóng)作物病蟲害年均發(fā)生面積達60億畝次，傳統(tǒng)防治手段面臨抗藥性加劇、藥效衰減等挑戰(zhàn)。全國農(nóng)業(yè)技術推廣服務中心首席專家劉萬才指出，楊青團隊研發(fā)的新型農(nóng)藥在小麥條銹病、白粉病等重大病害防治中展現(xiàn)了顯著優(yōu)勢，其作用機理突破現(xiàn)有殺菌劑框架，對稻瘟病等疑難病害同樣具有防控潛力。
中國農(nóng)業(yè)科學院副院長孫坦表示，顛覆性成果源自強大的長期基礎研究。此次成果轉(zhuǎn)化展示了從基礎理論突破到成果轉(zhuǎn)化的完整路徑，探索出一條“科研院所主導、企業(yè)深度參與”的高效轉(zhuǎn)化路徑。
幾丁質(zhì)的故事遠未結束。楊青期待著農(nóng)藥登記證加速落地，屆時，年產(chǎn)百噸級的生產(chǎn)線將正式啟動。
