北京時(shí)間2024年12月24日24時(shí)，國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室深圳分中心）楊青教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果，研究揭示了ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)和外排農(nóng)藥的分子機(jī)制，并獲得了能夠抑制轉(zhuǎn)運(yùn)功能的小分子抑制劑。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，研究解析了害蟲的“外部防御”和“解毒”機(jī)制，并找到了能直接用于合成綠色農(nóng)藥的有效成分。
該研究為理解昆蟲抗藥性機(jī)制提供了新視角，也為設(shè)計(jì)并研發(fā)安全、低抗性的綠色農(nóng)藥奠定了重要基礎(chǔ)。
破解害蟲的“脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)”機(jī)制
人類與害蟲的斗爭(zhēng)是一場(chǎng)曠日持久、沒(méi)有硝煙的“戰(zhàn)爭(zhēng)”。
在漫長(zhǎng)的農(nóng)業(yè)發(fā)展進(jìn)程中，農(nóng)作物病蟲害始終是懸在頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍，對(duì)糧食安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。據(jù)聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織估算，全世界每年因農(nóng)作物病蟲害造成的產(chǎn)量損失高達(dá)40%，經(jīng)濟(jì)損失超過(guò)2200億美元。
“蟲口奪糧”成為擺在人們面前的一道難題。
此前，人們嘗試過(guò)噴灑農(nóng)藥、氣味引誘、引入天敵等多種防治手段，但由于抗藥性的增加和成本過(guò)高等因素，導(dǎo)致防治效果并不理想。人們逐漸意識(shí)到，相比“萬(wàn)能”農(nóng)藥，我們更需要一種對(duì)害蟲更“專一”的農(nóng)藥，于是，靶向農(nóng)藥應(yīng)運(yùn)而生，所謂靶向，就是以害蟲為靶，針對(duì)害蟲獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征而量身打造的一種農(nóng)藥，因其專一性強(qiáng)、安全高效、無(wú)污染，又被稱為綠色農(nóng)藥。
而創(chuàng)制靶向農(nóng)藥的關(guān)鍵，在于找到合適的農(nóng)藥分子靶標(biāo)。農(nóng)藥分子靶標(biāo)是指農(nóng)藥在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白質(zhì)，它們能夠直接影響害蟲的生命活動(dòng)。
能否找到一種綠色、無(wú)污染，還能做到“精準(zhǔn)打擊”的方法？
為此，楊青教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)努力了數(shù)十年。
在這項(xiàng)研究中，楊青團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一類特殊的蛋白質(zhì)——ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，研究發(fā)現(xiàn)，這類蛋白負(fù)責(zé)將脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)嚼ハx表皮，參與昆蟲表皮脂質(zhì)屏障的構(gòu)建，并與抗藥性直接相關(guān)，ABCH只存在于昆蟲和其他節(jié)肢動(dòng)物中，不存在于人類和哺乳動(dòng)物中，因此是一個(gè)理想的農(nóng)藥分子靶標(biāo)。
楊青團(tuán)隊(duì)解析了ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，首次揭示了ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸脂質(zhì)和農(nóng)藥的完整過(guò)程，這是昆蟲學(xué)和農(nóng)藥靶標(biāo)學(xué)領(lǐng)域的重大突破，為開發(fā)綠色農(nóng)藥奠定了重要基礎(chǔ)。
ABCH運(yùn)輸脂質(zhì)和農(nóng)藥分子的機(jī)制
表皮是昆蟲自我保護(hù)的第一道屏障。昆蟲表皮中不溶于水的脂質(zhì)成分，可以防止昆蟲體內(nèi)水分的蒸發(fā)并防止病原體入侵、減少外源物質(zhì)和毒素的滲透，從而保證了昆蟲對(duì)各類嚴(yán)苛自然環(huán)境的強(qiáng)大適應(yīng)能力。
ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是昆蟲將體內(nèi)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到表皮的工具。沒(méi)有ABCH，昆蟲就會(huì)死亡。ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為什么能轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，它的機(jī)制是什么？
楊青團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)昆蟲表皮中的重要脂質(zhì)成分——神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺具有保濕和抗菌的功效。ABCH招募細(xì)胞膜中的神經(jīng)酰胺，讓它結(jié)合在一個(gè)狹窄、細(xì)長(zhǎng)的“拱形”通道中，在ATP水解提供的驅(qū)動(dòng)力下，形成一種“擠壓泵”將神經(jīng)酰胺分子轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。
神經(jīng)酰胺是哺乳動(dòng)物細(xì)胞和昆蟲表皮的重要組分
解析昆蟲獨(dú)特的“解毒”機(jī)制
殺蟲劑抗性問(wèn)題帶來(lái)農(nóng)藥的過(guò)量使用以及殘留等問(wèn)題，嚴(yán)重制約了農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。尋找人畜安全的綠色殺蟲靶標(biāo)，闡明昆蟲耐藥性機(jī)制，對(duì)于抗性問(wèn)題具有重要意義。
楊青團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ABCH除了具有轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)方面的生理功能外，還具有外排殺蟲劑的功能，因而與害蟲的耐藥性產(chǎn)生相關(guān)。楊青團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ABCH每次招募兩個(gè)殺蟲劑“苯氧威”分子進(jìn)入“拱形”轉(zhuǎn)運(yùn)通道，在ATP存在下，將具有細(xì)胞毒性的“苯氧威”分子排出細(xì)胞外。
該項(xiàng)研究為理解ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的殺蟲劑抗性機(jī)制提供了重要理論支撐，將有力推動(dòng)抗藥性問(wèn)題的解決和害蟲綠色防控新產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)程，為實(shí)現(xiàn)安全、綠色、可持續(xù)的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)模式提供強(qiáng)有力的支撐。
ABCH參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和殺蟲劑解毒
作為這項(xiàng)研究挑戰(zhàn)的一部分，楊青團(tuán)隊(duì)篩選獲得了能抑制ABCH的轉(zhuǎn)運(yùn)功能的小分子LMNG。這個(gè)“X”型的分子完美地將轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白“卡”在底物結(jié)合構(gòu)象中，不能結(jié)合ATP完成農(nóng)藥分子的外排功能，因而為解決抗藥性問(wèn)題提供了全新的思路。
在過(guò)去幾十年中，關(guān)于人和微生物ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的篩選以及抑制機(jī)理的研究，已取得突破性進(jìn)展。然而，人們發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)抑制劑的工作機(jī)制是阻斷跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)通道或阻斷ATP的水解。楊青團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)LMNG可以通過(guò)“雙重鎖”機(jī)制同時(shí)阻斷ABCH的轉(zhuǎn)運(yùn)通道與ATP水解。這一新的抑制機(jī)理的發(fā)掘?yàn)榛贚MNG骨架設(shè)計(jì)靶向ABCH的高效殺蟲劑提供了強(qiáng)有力的支撐。
為害蟲耐藥性治理提供新方向
害蟲對(duì)殺蟲劑日益嚴(yán)峻的抗性狀況已經(jīng)成為全球農(nóng)業(yè)害蟲防控所面臨的棘手問(wèn)題，嚴(yán)重威脅著全球糧食供應(yīng)的穩(wěn)定與安全。
“該研究深入解析了昆蟲的抗藥性機(jī)制，無(wú)疑對(duì)有效治理抗性問(wèn)題具備理論和實(shí)踐指導(dǎo)意義?！敝袊?guó)工程院院士宋寶安表示。
“‘綠色農(nóng)藥創(chuàng)新研究和原創(chuàng)性靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)’是當(dāng)今植物保護(hù)行業(yè)和農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)和高質(zhì)量發(fā)展進(jìn)程的必然趨勢(shì)，是研究中必須攀登和搶占的制高點(diǎn)?！敝袊?guó)工程院院士錢旭紅表示，該項(xiàng)研究首次揭示了昆蟲ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)生理底物脂質(zhì)以及外源殺蟲劑底物的分子機(jī)制，將極大地推動(dòng)并提升農(nóng)藥分子靶標(biāo)導(dǎo)向的ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究開發(fā)和應(yīng)用。
中國(guó)科學(xué)院院士康樂(lè)認(rèn)為，脂質(zhì)分子在細(xì)胞內(nèi)合成之后是如何進(jìn)入到表皮層的？昆蟲又是如何實(shí)現(xiàn)外源物質(zhì)的外排的？這些機(jī)制都是昆蟲學(xué)中的未解之謎。該研究解開了這些科學(xué)問(wèn)題并篩選獲得了能抑制ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小分子，為針對(duì)開發(fā)新機(jī)制分子靶標(biāo)、有效解決抗藥性問(wèn)題開辟了全新的思路，對(duì)推動(dòng)我國(guó)農(nóng)業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展具有重大戰(zhàn)略意義。
該研究得到了科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、深圳市及大鵬新區(qū)的資助。
