“瞄準(zhǔn)，射擊！”隨著一聲令下，目標(biāo)被精準(zhǔn)摧毀。
那，如果你的目標(biāo)是農(nóng)業(yè)害蟲，要怎么做才能“殺死”它們？
傳統(tǒng)的殺蟲劑固然有效，但會帶來一系列副作用，如環(huán)境污染、殺死青蛙等有益生物，此外，長時間使用單一農(nóng)藥，還有可能致使害蟲產(chǎn)生抗藥性，造成農(nóng)藥“失效”。
能否找到一種綠色、無污染，還能做到“精準(zhǔn)打擊”的方法？
為此，楊青團隊已經(jīng)努力了數(shù)十年。此前，該團隊首次解析了重要綠色農(nóng)藥分子靶標(biāo)——幾丁質(zhì)合成酶的三維結(jié)構(gòu)和工作機制，并創(chuàng)制了首例靶向幾丁質(zhì)脫乙?；傅纳镛r(nóng)藥。這一次，他們又有新發(fā)現(xiàn)。
北京時間2024年12月24日24時，國際頂級期刊《細(xì)胞（Cell）》在線發(fā)表了中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實驗室深圳分中心）楊青教授團隊的最新研究成果，研究揭示了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運脂質(zhì)和外排農(nóng)藥的分子機制，并獲得了能夠抑制轉(zhuǎn)運功能的小分子抑制劑。簡單來說，研究解析了害蟲的“外部防御”和“解毒”機制，并找到了能直接用于合成綠色農(nóng)藥的有效成分。
該研究為理解昆蟲抗藥性機制提供了新視角，也為設(shè)計并研發(fā)安全、低抗性的綠色農(nóng)藥奠定了重要基礎(chǔ)。
靶向農(nóng)藥為“蟲口奪糧”提供新思路
人類與害蟲的斗爭是一場曠日持久、沒有硝煙的“戰(zhàn)爭”。在漫長的農(nóng)業(yè)發(fā)展進(jìn)程中，農(nóng)作物病蟲害始終是懸在頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍，對糧食安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組織估算，全世界每年因農(nóng)作物病蟲害造成的產(chǎn)量損失高達(dá)40%，經(jīng)濟損失超過2200億美元。
蟲口奪糧”成為擺在人們面前的一道難題。此前，人們嘗試過噴灑農(nóng)藥、氣味引誘、引入天敵等多種防治手段，但由于抗藥性的增加和成本過高等因素，導(dǎo)致防治效果并不理想。
人們逐漸意識到，相比“萬能”農(nóng)藥，我們更需要一種對害蟲更“專一”的農(nóng)藥，于是，靶向農(nóng)藥應(yīng)運而生，所謂靶向，就是以害蟲為靶，針對害蟲獨特的結(jié)構(gòu)特征而量身打造的一種農(nóng)藥，因其專一性強、安全高效、無污染，又被稱為綠色農(nóng)藥。
而創(chuàng)制靶向農(nóng)藥的關(guān)鍵，在于找到合適的農(nóng)藥分子靶標(biāo)。農(nóng)藥分子靶標(biāo)是指農(nóng)藥在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白質(zhì)，它們能夠直接影響害蟲的生命活動。
發(fā)現(xiàn)理想綠色靶標(biāo)：一類昆蟲有而人類沒有的特殊蛋白
在這項研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一類特殊的蛋白質(zhì)——ABCH轉(zhuǎn)運蛋白。這類蛋白存在于所有昆蟲和其他節(jié)肢動物中，卻不存在于人類、哺乳動物和植物中，因此，是理想的綠色農(nóng)藥分子靶標(biāo)。
ABCH轉(zhuǎn)運蛋白在昆蟲生理機制中扮演著關(guān)鍵角色。它負(fù)責(zé)將脂質(zhì)運輸?shù)嚼ハx表皮，參與昆蟲表皮脂質(zhì)屏障的構(gòu)建，并且與抗藥性直接相關(guān)。楊青團隊鑒定了昆蟲表皮主要脂質(zhì)成分——神經(jīng)酰胺為ABCH的生理底物，殺蟲劑苯氧威為ABCH的外源性底物。
通過深入研究，該團隊解析了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白與脂質(zhì)分子和殺蟲劑分子的獨特互作機制，首次揭示了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白運輸脂質(zhì)和農(nóng)藥的完整過程，并獲得了能夠抑制轉(zhuǎn)運功能的小分子抑制劑。
楊青介紹，昆蟲“皮膚”結(jié)構(gòu)其實是一個復(fù)雜而精巧的系統(tǒng)。包膜層（Envelope）和上表皮層（epicuticle）作為最外層，包含表皮蛋白、脂質(zhì)等多種成分，起到防水、抵御病原微生物入侵和防止脫水等作用；其中，表皮中的脂質(zhì)成分對昆蟲體內(nèi)的水分平衡和病菌防御至關(guān)重要。
楊青團隊發(fā)現(xiàn)，ABCH轉(zhuǎn)運蛋白優(yōu)先轉(zhuǎn)運昆蟲表皮中的重要脂質(zhì)成分----神經(jīng)酰胺。ABCH招募細(xì)胞膜中的神經(jīng)酰胺分子，讓它結(jié)合在一個狹窄、細(xì)長的“拱形”通道中，在ATP水解提供的驅(qū)動力下，形成一種“擠壓泵”將神經(jīng)酰胺分子轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外。。
楊青團隊發(fā)現(xiàn)，ABCH除了具有轉(zhuǎn)運脂質(zhì)方面的生理功能外，還具有外排殺蟲劑的功能，因而與害蟲的抗藥性產(chǎn)生相關(guān)。ABCH每次招募兩個殺蟲劑“苯氧威”分子進(jìn)入“拱形”轉(zhuǎn)運通道，在ATP存在下，將具有細(xì)胞毒性的“苯氧威”分子排出細(xì)胞外。
此外，楊青團隊篩選獲得了能抑制ABCH的轉(zhuǎn)運功能的小分子LMNG。這個“X”型的分子完美地將轉(zhuǎn)運蛋白“卡”在底物結(jié)合構(gòu)象中，使其無法完成農(nóng)藥分子的外排功能。
為害蟲耐藥性治理提供新方向
這項研究成果有望為創(chuàng)制安全高效的農(nóng)藥提供了新的靶標(biāo)。當(dāng)前，農(nóng)藥行業(yè)面臨一些問題，比如靶標(biāo)數(shù)量少導(dǎo)致害蟲抗藥性高，以及很多現(xiàn)有農(nóng)藥作用的靶標(biāo)在人畜共有的神經(jīng) - 肌肉和能量代謝系統(tǒng)，存在潛在的高毒性。而ABCH轉(zhuǎn)運蛋白只存在于昆蟲中，針對它開發(fā)農(nóng)藥可以避免對人畜的不良影響，為開發(fā)新機制的綠色農(nóng)藥提供了關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)。
中國工程院院士錢旭紅認(rèn)為，“綠色農(nóng)藥創(chuàng)新研究和原創(chuàng)性靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)”是當(dāng)今植物保護行業(yè)和農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)和高質(zhì)量發(fā)展進(jìn)程的必然趨勢，是研究中必須攀登和搶占的制高點。該項研究首次揭示了昆蟲ABCH轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運生理底物脂質(zhì)以及外源殺蟲劑底物的分子機制，將極大地推動并提升農(nóng)藥分子靶標(biāo)導(dǎo)向的ABCH轉(zhuǎn)運蛋白的研究開發(fā)和應(yīng)用。
中國工程院院士宋寶安認(rèn)為，害蟲對殺蟲劑日益嚴(yán)峻的抗性狀況已經(jīng)成為全球農(nóng)業(yè)害蟲防控所面臨的棘手問題，嚴(yán)重威脅著全球糧食供應(yīng)的穩(wěn)定與安全。該研究深入解析了昆蟲的抗藥性機制，無疑對有效治理抗性問題具備理論和實踐指導(dǎo)意義。
中國科學(xué)院院士康樂認(rèn)為，脂質(zhì)分子在細(xì)胞內(nèi)合成之后是如何進(jìn)入到表皮層的？昆蟲又是如何實現(xiàn)外源物質(zhì)的外排的？這些機制都是昆蟲學(xué)中的未解之謎。該研究解開了這些科學(xué)問題并篩選獲得了能抑制ABCH轉(zhuǎn)運蛋白的小分子，為針對開發(fā)新機制分子靶標(biāo)、有效解決抗藥性問題開辟了全新的思路，對推動我國農(nóng)業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展具有重大戰(zhàn)略意義。
